Na de verwoestende oorlog tegen de RDA en het verlies van hun oudste zoon worden Jake Sully en Neytiri geconfronteerd met een nieuwe dreiging op Pandora: het Ash-volk, een gewelddadige en op macht beluste Na'vi-stam onder leiding van de meedogenloze Varang. In het conflict dat volgt moeten Jake en zijn familie vechten voor hun eigen overleving én voor de toekomst van Pandora.